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世界帕金森日 | 年轻人也会得“帕金森”么?


伴随着老龄化社会的到来,有两个疾病的名字被越来越多的提起,一个是“阿尔兹海默症”,一个是“帕金森”。从1997年开始,每年的4月11日被命名为世界帕金森日,今年帕金森日的主题是“聊聊帕金森”。


帕金森病一词来源于英国内科医生詹姆斯·帕金森。200年前,帕金森医生首次在《An Essay on the Shaking Palsy》一书中描述了帕金森病的相关症状,这是一种影响中枢神经系统的慢性神经退化疾病,主要影响运动神经系统。帕金森病是继心脑血管和肿瘤之后老年人的第三大“杀手,我国的帕金森病患者人数更是位居全球前列。据国内权威机构统计,我国65岁以上老年人的帕金森病发病率为1.7%,据此推算,目前国内帕金森病患者已经超过200万名。

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帕金森病病因及识别

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 图:帕金森病人伴随着中脑的多巴胺神经元逐步丢失

帕金森病人的临床症状逐步发展。第一阶段表现为颤抖,身体向一侧倾斜;第二阶段表现为步态缓慢第三阶段表现为步态紊乱易跌倒第四阶段表现为生活自理能力显著下降第五阶段表现为完全不能自,需要卧床或轮椅。


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图:帕金森病常见的运动症状


总体说来,帕金森病的症状表现为:颤抖、肢体僵直、运动迟缓,伴随着抑郁症和焦虑症,睡眠障碍和情绪问题等。帕金森病的主要病因源于神经系统内多巴胺神经元的退化。帕金森的致病因素目前仍不十分清晰,但普遍认为是基因和环境因素共同作用所致。


帕金森病是典型的老年相关性疾病,平均发病年龄为60岁左右,在60岁之后发病率逐年提高,在80岁老年人中的发病率高达4%。


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年轻人会得帕金森病吗?

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帕金森病的发病率集中在60岁以后,那么,年轻人会得帕金森病吗?

 

答案是会,并且发病的比例高达帕金森病人群体的5%-10%目前发现的最小的帕金森病患者仅有12岁。早在90年代初,科学家们发现早发型帕金森(简称EOPD)出现在两个年龄段。一是年龄小于20岁的青少年患者,我们称之为少年型帕金森(简称JP);另一个是年龄介于21-40岁的青少年患者,我们称之为年轻型帕金森(简称YOPD)。


鉴于发病年龄太低,起初科学家们一度怀疑这两类病人是否属于帕金森病类群。随后通过长期的临床观察证实,这类集中在年轻人的早发型帕金森具备老年型帕金森的几乎所有病例特征。100%的YOPD和85%的 JP 患者具备颤抖的特点,同时也存在认知障碍,副交感神经系统功能紊乱等,YOPD和JP的患者和老年性帕金森患者的家族发病史概率接近。同时,YOPD和JP患者对帕金森病治疗药物左旋多巴的响应率也分别高达72%和100%。但因为长期的认知偏差,人们普遍认为帕金森病只发生于老年群体,而忽视了年轻病人的早期病症,从而影响了治疗的有效时机。

 

尽管年轻人也有患帕金森病的风险,我们依然可以通过一些手段进行早期的预防。研究表明,运动和咖啡因等有助于降低得病风险。


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治疗帕金森病的未来潜在新科技?

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  • 1.基因治疗(Gene Therapy)

基因治疗是利用分子生物学的手段,将目的基因导入生物体内,在生物体内实现目的基因的产物,从而达到治疗的效果。基因治疗在帕金森病中的早期临床测试中已初见曙光,靶向的热门基因集中在以下四个方面:


  • 谷氨酸脱羧酶(GAD)

谷氨酸脱羧酶可以提高大脑中γ-氨基丁酸(GABA)的产量,因此,通过将GAD基因导入帕金森病病人的丘脑底核中,提高脑部GABA含量,从而帮助修复帕金森病人的异常神经信号回路。


  • 氨基酸脱羧酶(AADC)


AADC是一类将左旋多巴转变为多巴胺的酶。PD病人用左旋多巴长期治疗后疗效降低的主要原因就在于ADCC的减少。通过将AADC基因导入帕金森病人的壳核区,可以提高AADC的含量,从而提升左旋多巴的治疗效果。


  • 神经生长因子(GDNF )

NTN是神经生长因子GDNF家族中的一员。NTN基因被导入PD病人不同的大脑区域,产生丰富的神经生长因子,从而支持神经元的存活。


  • 络氨酸羟化酶-鸟苷三磷酸环化水解酶-氨基酸脱羧酶(TH-GCH-AADC)

TH-GCH-AADC是在多巴胺合成中三个至关重要的酶。这三个酶相关的基因被导入帕金森病人的壳核区,从而提高大脑中多巴胺的含量。

 

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上述不同靶向基因疗法在临床试验上逐步开展。最新来自剑桥Voyager Therapeutics公司的临床1期结果表明,通过AADC的基因治疗,可以增加病人壳核区多巴胺的产量。并且病人需要服用更少的左旋多巴药物,拥有更好的运动功能和生活质量。该基因治疗的临床2期和3期实验即将开展。


除了传统的基因治疗方法,随着基因编辑技术的急速发展,CRISPR技术有望成为更靶向精准的帕金森病的治疗方式。已知SNCA,PRKN,LRRK2等基因的突变和帕金森病的发生紧密相关,利用CRISPR技术定向“纠正”这类基因有望在体内实验原位的基因治疗。


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  图:帕金森病人不同的基因治疗靶点


  • 2.基于神经移植的细胞治疗(Cell Therapy)


早在19世纪80年代,人们已经开始尝试将不同来源的神经细胞移植到帕金森病人的纹状体内,以期修复其神经系统,但临床结果并不乐观。随着细胞移植和干细胞技术的发展,研究发现将胚胎干细胞和神经干细胞移植到动物的帕金森模型中可以修复该类模型的损伤功能。此后,诱导多能性干细胞(iPS cell)技术飞速发展,成为治疗帕金森疾病的重要靶向干细胞。最新的研究技术表明,生物体内原位细胞的相互转变成为可能,因此可以预期未来有可能通过将大脑内部的“垃圾”细胞直接转变为珍贵的多巴胺神经元,这种原位细胞治疗技术在具有挑战性的同时也极具前景。


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3. 脑深部电刺激疗法(deep brain stimulation,DBS)

 

脑深部电刺激疗法可改善帕金森病患者所产生的动作迟缓/动作失调,肌肉僵硬或肌肉震颤症状,也可以明显降低服用帕金森病药物左旋多巴所产生的常见副作用,并缩短药物的“关期”的时间。自1997年以来,全球已有超过13.5万名患者受益于脑深部电刺激疗法,中国也有超过5500名患者受益于此疗法。


该治疗是通过将脑深部电刺激植入大脑中的电极,发放弱电脉冲至控制运动的相关神经核团,调控异常的神经电活动,达到减轻或控制症状的目的。该疗法具有可逆,可调整,安全有效,以及高度的可靠性和耐受性等优势,许多患者因接受了脑深部电刺激疗法,运动症状得到全面改善,生活质量提高。


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  • 4.神经保护剂(Neuroprotective Drugs)


神经保护剂,顾名思义是一类具有神经保护功能的化学物质,也是目前非常热门的研究领域。目前较为熟知的临床实验中的神经保护剂有以下几种:


1.普拉克索—多巴胺激动剂

2.辅酶Q10—呼吸电子传递链增强剂和抗氧化剂

3.绿茶提取物—抗氧化剂

4.依拉地平—钙离子通道抑制剂

5.Cogane—GDNF,BDNF等神经生长因子合成促进剂


上述神经保护剂在临床上的效果还有待进一步确证。


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美国电影《Love and Other Drugs》,讲述了一个帕金森患者和其爱人的感人故事。帕金森病患者给其家庭带来的经济负担和精神压力是我们所无法想象的,而我们中的很多人,将来都会有可能直面这个疾病。


人类从未停止过与各种疾病的斗争,我们相信,随着生命科学技术手段的飞速发展,帕金森病的彻底治愈将不再遥远。



参考文献
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